【COVC专访】博生吉 · 杨林：CAR-T细胞联合溶瘤病毒治疗实体肿瘤的现状与未来

杨林博士，博生吉医药科技（苏州）有限公司创始人/董事长/CEO、博生吉安科细胞技术有限公司董事长兼CEO、兼职苏州大学唐仲英血液学研究中心特聘教授/博士生导师；苏州肿瘤免疫诊疗工程技术研究中心主任；曾兼任美国MD安德森癌症研究中心淋巴瘤/骨髓瘤系兼职教授。拥有20余年全球顶级癌症研究中心研发经验，是肿瘤生物学和免疫治疗领域的专家。荣获江苏省高层次创新创业领军人才、江苏省六大高峰人才团队、安徽省战略性新兴产业技术领军人才、中国创新创业大赛二等奖、创响中国安徽赛区第一名、庐州产业创新团队、合肥市创业领军人才等多项荣誉。在《Cancer Cell》、《Cancer Research》、《Oncogene》、《JBC》、《Cancer Science》等学术杂志发表论文80余篇。主持国家自然科学基金、科技部重大专项子课题、美国NIH SPORE子课题等项目。

杨林博士致力于突破性 CAR-T细胞和CAR-NK细胞新药的研发以及肿瘤免疫细胞治疗技术的转化医学研究和产业化，率先在中国建设了以全自动CART细胞生产工艺为基础的、具有国际先进水平的产业化基地，并带领团队研发多个first-in-class 潜力的CAR-T细胞药物，包括已获批IND和美国FDA孤儿药认定的全球领先的CD7-CAR-T细胞、以及针对儿童实体肿瘤的、获得IND受理以及美国FDA孤儿药以及罕见病认定的B7-H3-CAR-T。
 

杨博士：CAR-T疗法在血液瘤中展现出令人振奋的疗效，但在实体瘤中，由于高度免疫抑制的肿瘤微环境而导致CAR-T细胞归巢和浸润困难、以及CAR-T细胞的生物学活性因受到抑制而难以发挥。因此，打破肿瘤微环境成为了解决CAR-T治疗实体瘤的其中一个核心关键。在众多潜在的肿瘤微环境改善手段中，溶瘤病毒被认为可通过诱导肿瘤细胞表达或释放钙网蛋白、热激蛋白70/90等激起细胞免疫原性的损伤相关分子模式，进而诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡。虽然溶瘤病毒和CAR-T细胞各自以单药的方式，在实现临床疗效上都会面临较大的挑战，但溶瘤病毒其诱导肿瘤细胞免疫原性死亡的模式，有利于造就一个炎性的肿瘤微环境，从而有助于CAR-T细胞的归巢和浸润。

Transgene是法国梅里埃集团旗下的一家全球领先的溶瘤病毒临床研发公司，其自主专利的溶瘤病毒骨架VVcopTK-RR-及其基于Invir.IO™技术平台开发的多个新的OV 候选药物，可以通过IV给药方式来进行治疗，因此是理想的协助CAR-T细胞实现控制实体瘤的候选组合。基于这样的考虑，博生吉与Transgene公司均表现出非常积极的合作意愿，并迅速达成了战略合作协议。根据合作协议，Transgene为博生吉提供多款携带不同细胞因子的溶瘤痘病毒，博生吉负责完成体外、体内的一些列验证工作。双方将就这些验证数据进行评估，为下一步合作开展全球范围内的临床推进奠定基础。

杨博士：科学地寻找“1+1>2”的组合，我认为是CAR-T细胞治疗解决实体瘤治疗难题的钥匙。就像上面第一个问题里提到的，CAR-T细胞治疗虽然在血液系统肿瘤中取得了巨大的成功，例如，CD19CAR-T细胞治疗复发/难治的B细胞恶性肿瘤及BCMACAR-T细胞治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，但是这样的成功还未能广泛扩展到实体肿瘤的治疗中。多重因素可能成为阻碍CAR-T成功治疗实体肿瘤的原因，除了肿瘤的特异性抗原丢失或异质性是主要的治疗障碍外，肿瘤微环境造成的CAR-T细胞治疗困难尤其突出，因为肿瘤微环境会呈现为一种物理屏障，将肿瘤浸润性T细胞排除在外，包括：（1）肿瘤微环境表达的趋化因子和其他化学信号，会优先招募抑制性免疫细胞（调节性T细胞（Tregs）、骨髓源的抑制性细胞（MDSC）、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）或者肿瘤相关性的中性粒细胞（TAN），但是却会排斥CTL细胞；（2）肿瘤相关成纤维细胞，会促进密集的纤维化环境，通过异常的细胞外基质沉积限制T细胞归巢；（3）功能失调的肿瘤新生血管系统会下调T细胞浸润所需的粘附分子表达等。因此，CAR-T细胞治疗要在实体肿瘤有所突破，联合新的临床预处理方式来打破TME的免疫抑制是必须的，这样才能真正让患者受益。这就是找到哪个合适的“1”，从而实现“1+1>2”为何那么重要的原因了。

杨博士：我们正在开展胰腺癌和脑胶质瘤模型的研究，目前已经在体外实验中确定了该combo的1+1＞2的效果，并初步确定了CAR-T细胞和溶瘤病毒两个药物体内联用的合适剂量。动物试验结果将会在近期内揭晓。

杨博士：博生吉在实体瘤的CAR-T细胞药物研发上，一直秉持坚定看好、但是科学对待的理念。早年博生吉聚焦在靶向MUC1的CAR-T细胞技术研发上，并在IIT研究中取得了一定的成绩。但是，MUC1的异常糖基化抗原表位容易脱落，对患者筛选带来了较大的影响。不过博生吉在实体瘤CAR-T细胞治疗的道路上，一直没有停滞过。从2018年起，博生吉重点转向开发靶向B7-H3的CAR-T细胞药物，并针对实体瘤的特点，从抗体亲和力、CAR结构、细胞制备工艺各个环节，展开了系统性的研发。研制成功的TAA06注射液，在不同模型的动物药效试验中，展现出单次静脉给药即可完全清除肿瘤的药效结果，包括获得了二次荷瘤也能彻底清除肿瘤的优异动物数据。该产品已经被CDE正式IND受理，并且于2022年3月，分别获得美国FDA孤儿药和儿科罕见病的资格认定。作为博生吉首款申报实体瘤IND的产品，其首个适应症为儿童实体肿瘤之王——神经母细胞瘤。未来该产品将积极向其它儿童实体瘤和成人胰腺癌、脑神经胶质瘤等方向进行拓展。

相较于有些热门靶点，B7-H3相对小众。博生吉之所以选择这个靶点，是围绕临床未满足的需求而评估而来的。也就是说，在靶点的选择上，要首先确定临床需求，而不是看目前那些靶点热门来进行选择。B7-H3在大部分实体肿瘤呈现高表达，但在正常组织细胞不表达或者低表达，表现出优良的肿瘤相关抗原特点。但更重要的是，在临床上迫切需要得到新的治疗手段的一些适应症上，它的表达谱更为广泛，为产品的适应症拓展创造了良好的基础。